肿瘤剂量探索中迈向剂量优化的三个步骤

肿瘤注册试验的传统剂量选择通常采用一步或两步单一最大耐受剂量（MTD）方法。然而，对于分子靶向治疗而言，该方法可能并不合适，因为此类治疗的毒性特征往往与细胞毒药物明显不同。美国食品药品监督管理局启动了 Project Optimus 以改革肿瘤药物开发中的剂量优化，并最近发布了相关的行业指南。为响应这些举措，我们在本稿件中提出“迈向剂量优化的三个步骤”流程，并讨论剂量优化设计与分析中的细节。第一步是通过高效的混合设计进行剂量递增以识别 MTD 或最大给药剂量，该设计可提供良好的过量给药控制，并提高推荐 MTD 接近真实 MTD 的可能性。第二步是基于所有可用数据（包括新出现的安全性、药代动力学、药效学及其他生物标志物信息）选择合适的扩展推荐剂量（RDEs）。第三步是剂量优化，其利用随机分式析因设计在扩展阶段于多个肿瘤队列中探索多个 RDEs 所得的数据，以确保为注册试验选出可行剂量，并识别出对研究治疗最敏感的肿瘤类型。我们认为，采用这一三步法可提高为注册试验选出最优剂量的可能性，该剂量在展现平衡安全性特征的同时保留在 MTD 观察到的大部分疗效。