有害乘客突变对癌症进展的影响

癌症进展由肿瘤中积累的少量遗传改变所驱动。这些少数的驱动突变与数万个其他突变共存于癌症基因组中，后者被广泛认为在癌症中不起作用，被称为乘客突变。然而，许多乘客突变位于蛋白质编码基因和其他功能元件内，可能对癌细胞产生有害影响。在此，我们研究了轻度有害乘客突变积累并改变肿瘤进展过程的潜力。我们的方法结合了癌症进展的进化模拟与癌症测序数据的分析。在我们的模拟中，单个细胞随机分裂，获得有益的驱动突变和有害的乘客突变，或死亡。令人惊讶的是，尽管存在针对它们的自然选择，乘客突变仍在进展过程中积累并很大程度上逃避了选择。虽然 individually 微弱，但乘客突变的集体负担改变了进展过程，导致了肿瘤学中观察到的几种现象，而这些现象无法用传统的以驱动突变为中心的观点来解释。我们利用癌症基因组数据测试了模型的预测。我们发现许多乘客突变可能是有害的，并且与模型一致，它们已很大程度上逃避了净化选择。最后，我们利用模型探索了通过以下两种方式利用乘客突变负荷的癌症治疗方法：1) 增加突变率；或 2) 加剧其有害效应。虽然两种方法均导致癌症消退，但后者导致的复发频率较低。我们的结果提出了一个新的框架，将癌症进展理解为驱动突变和乘客突变之间的平衡。