去分化对干细胞驱动癌症中突变获取时间的影响

越来越多的证据表明，许多肿瘤具有层级组织结构，肿瘤主体由相对分化的短寿命祖细胞组成，这些细胞由一小群未分化的长寿命癌症干细胞维持。然而，癌症干细胞是起源于正常干细胞还是去分化的祖细胞尚不清楚。为解决这一问题，我们对去分化对致癌作用的影响进行了数学建模。我们考虑了一个混合随机 - 确定性模型，用于模拟干细胞和祖细胞中的突变积累，包括祖细胞去分化为类干细胞状态的过程。我们对具有两个突变的肿瘤亚群的出现进行了精确的计算机模拟，并推导了固定等待时间分布的半解析估计。我们的结果表明，去分化可能在致癌作用中发挥重要作用，具体取决于干细胞稳态的维持方式。如果干细胞种群规模保持严格恒定（由于所有分裂均为不对称分裂），我们发现去分化在干细胞种群中起到正向选择力的作用，从而加速致癌过程。如果允许干细胞种群规模随密度依赖性繁殖率随机变化（允许对称和不对称分裂），我们发现超过临界阈值的去分化会导致干细胞种群的指数增长。因此，去分化可能发挥关键作用，常用的恒定干细胞种群规模建模假设可能不足，理解致癌作用的进一步进展需要对干细胞稳态有更详细的机制性理解。