癌症侵袭与克隆选择的最小模型

在本论文中,我们建立了癌细胞运动性、生长与演化关系的最小模型。我们利用空间中单个细胞群体的简单模拟来考察侵袭细胞及其周围机械性质的变化如何影响细胞迁移速度。我们还发现,大病灶的生长速率弱依赖于逃逸细胞的迁移速度,而更强且更复杂地依赖于模型中其他随机过程的速率,即细胞转变为运动状态的速率及其反向(细胞停止运动)的速率。为考察癌性病变集合的生长与演化速率如何依赖于其几何结构与底层适应度景观,我们开发了一个分析框架,其中空间结构被粗粒化,癌症被视为具有随机迁移事件的连续生长系统。两种方法均得出结论:无论单个病灶尺寸对时间的依赖如何,整个集合均可经历迁移驱动的指数增长,且生长速率与迁移速率之间的关系由单个病灶的几何约束决定。我们还发现线性适应度景观导致集合的快于指数增长,并且我们可在模型的若干重要情形下确定存在的驱动突变的预期数量。最后,我们研究了一项关于新型低剂量联合化疗有效性的临床研究数据。这使我们能够检验关于胰腺癌生长速率及现实中演化速度的一些重要假设。尽管如此,我们发现耐药突变体的频率过高,若不借助对多种药物交叉耐药的新机制则无法解释。