CoMEt：一种识别癌症中互斥变异组合的统计方法

癌症是一种异质性疾病，不同个体的癌症发展由不同的遗传和表观遗传变异组合驱动。尽管这些变异被认为汇聚于关键细胞信号和调控通路中的基因，我们对这些通路的了解仍不完整，难以通过基因或已知通路的复发性来识别驱动变异。我们提出互斥变异组合（CoMEt），一种无需任何先验生物学知识（例如通路或蛋白质相互作用）从头识别变异组合的算法。CoMEt搜索表现出互斥性的变异组合，这是通路中变异预期的式样。CoMEt具有几个重要特征，使其区别于现有分析变异间互斥性的方法。包括：用于互斥性的精确统计检验，在检测含罕见变异的组合时更灵敏；同时识别一个或多个互斥变异组合的集合；同时分析亚型特异性突变；以及对互斥变异组合集合的整体进行总结。这些特征使CoMEt能稳健识别影响多条通路或癌症标志的变异。我们表明CoMEt在模拟和真实数据上优于现有方法。将CoMEt应用于TCGA中四种不同癌症类型的数百个样本，揭示了每种癌症类型内的多个互斥集合。其中许多与已知通路重叠，但其他一些揭示了新的假定癌症基因。*同等贡献。