超越两次试验规则

药物审批的两次试验规则要求“至少两项充分且对照良好的研究，每一项本身都具有说服力，以确立疗效”。这通常通过要求两项显著的关键试验来实施，并且是提供新药疗效证据的标准监管要求。然而，由于多种原因需要为该规则开发合适的替代方案，包括可能获得来自多于两项试验的数据。我考虑了最多 3 项研究的情况，并强调在控制两次试验规则的整体第一类错误率（所有研究均为零效应）的同时，控制部分第一类错误率（仅部分研究具有真实零效应）的重要性。一些鲜为人知的 $p$ 值组合方法有助于实现这一点：Pearson 方法、Edgington 方法以及最近提出的调和均值 $\chi^2$ 检验。我研究了它们的性质，并讨论了如何将其扩展到成功的序贯评估，同时仍确保整体第一类错误控制。我在部分第一类错误率、项目功效和所需研究期望数量方面比较了不同方法。最终推荐 Edgington 方法，因其易于实施和交流，仅有适度的部分第一类错误率膨胀但项目功效显著提升。