在具有病例 - 队列抽样和 Cox 模型的疫苗试验中评估替代终点

评估针对研究疫苗的免疫反应作为保护作用的替代指标，在疫苗临床试验中起着核心作用。受三项正在进行或待开展的 HIV 疫苗效力试验的启发，我们在具有免疫反应病例 - 队列抽样和时间至事件终点的随机安慰剂对照试验中考虑了此类替代终点评估。基于 Frangakis 和 Rubin [Biometrics 58 (2002) 21--29] 提出的主分层框架下的主替代定义，并由 Gilbert 和 Hudgens (2006) 改编，我们引入了在 Cox 比例风险模型背景下衡量免疫反应作为保护替代价值的估计量。由于未在安慰剂接受者中测量对疫苗的免疫反应，这些估计量无法被识别。我们将该问题表述为具有缺失协变量的 Cox 模型，并采用新颖的试验设计来预测缺失的免疫反应，从而识别估计量。第一种设计利用免疫反应基线预测因子的信息，并将其在疫苗接受者与安慰剂接受者之间的关系进行桥接。第二种设计通过在试验结束后用研究疫苗对未感染的安慰剂接受者进行免疫接种，为未测量的免疫反应提供验证集。提出了参数估计的最大估计似然法。给出了模拟数据示例以评估所提出的设计并研究其性质。