配体-受体结合与解离动力学中干-湿转变路径的变分隐式溶剂预测
生物物理
2022-06-08 v1 软凝聚态物质
化学物理
摘要
配体-受体结合与解离是基本的生物分子过程，对药物疗效尤为关键。然而，环境水的涨落会影响相应的热力学与动力学，从而给理论描述带来挑战。在此，我们设计了一种整体的、隐式溶剂的、多方法相结合的方案，用于预测通用配体-口袋模型的（解）结合动力学。我们使用变分隐式溶剂模型（VISM）计算溶质-溶剂界面结构及相应的自由能，并将 VISM 与弦方法结合，以获得各种亚稳态（‘干’与‘湿’）水合态之间的最小能量路径与过渡态。所得干-湿转变速率随后被用于空间依赖的多态连续时间马尔可夫链布朗动力学模拟，以及配体随机运动的相关 Fokker-Planck 方程计算，从而给出结合与解离的平均首次通过时间。我们发现水合转变显著减缓了结合过程，与已有的显式水模拟在半定量上一致，但却显著加速了解离过程。此外，我们的方法能够刻画配体运动过程中口袋与配体的非平衡水合态，我们对此发现结合与解离存在显著的记忆与滞后效应。因此，我们的研究朝着对真实配体-受体系统中复杂动力学的高效、基于物理的解释与预测迈出了重要一步。
引用
@article{arxiv.1906.07269,
title = {Variational implicit-solvent predictions of the dry-wet transition pathways for ligand-receptor binding and unbinding kinetics},
author = {Shenggao Zhou and R. Gregor Weiß and Li-Tien Cheng and Joachim Dzubiella and J. Andrew McCammon and Bo Li},
journal= {arXiv preprint arXiv:1906.07269},
year = {2022}
}
备注
6 pages, 5 figures, accepted for publication in Proc. Natl. Acad. Sci. (PNAS)