通过非频繁元动力学评估力依赖解离速率的模型

蛋白质-配体相互作用对广泛的生理过程至关重要。许多细胞功能导致这些非共价“键”受到机械应变，而这可能是正常细胞功能不可或缺的部分。广义上，已观测到两类力依赖行为——解离速率增加的滑移键（slip bonds），以及解离速率减小的捕获键（catch bonds）。尽管有诸多理论工作，我们仍无法预测哪些蛋白质-配体对、拉伸坐标和力会出现特定的速率依赖。在此，我们评估分子动力学（MD）模拟结合增强采样技术探测解离速率力依赖的能力。我们表明非频繁元动力学（infrequent metadynamics）技术能正确产生模型势的捕获键和滑移键动力学。随后我们将其应用于研究充分的富勒烯（buckyball）位于疏水空腔中的案例，其似乎表现出理想滑移键。最后，我们计算生物素-链霉亲和素（biotin-streptavidin）的力依赖解离速率。此处，解离过程的复杂性导致非频繁元动力学方法因存在解离中间体而开始失效，尽管使用了先前优化的采样坐标。考虑到此限制，动力学与自由能计算的组合预测了在较大力下的整体滑移键，与先前的实验结果一致，尽管在小力下存在需进一步研究的显著偏差。本工作展示了利用增强采样 MD 技术预测力依赖解离速率的前景，同时也揭示了未来处理更复杂目标必须克服的方法论障碍。