基于数据驱动的配体解离路径分类

研究配体-受体结合路径对于理解小分子靶标识别机制至关重要。蛋白质-配体复合物的结合自由能与动力学可利用分子动力学（MD）模拟计算，常与实验定量吻合。然而，传统MD轨迹分析仅能获得配体结合/解离路径的定性图像。此外，路径分析涉及较高人工投入，限制了其在大规模药物发现中的适用性。本文通过引入一种聚焦于蛋白质-配体解离的自动化分子过渡路径分析方法，解决了该局限。我们的方法基于动态时间规整（DTW）算法，该算法最初为语音识别设计。我们利用一组非常通用的接触或距离描述符准确分类分子轨迹。我们的方法优于人工分类，可区分目视检查所识别路径中的并行解离通道。最值得注意的是，我们能够计算路径特异的配体解离动力学。最快路径上的解离时间与实验驻留时间一致，为我们完全数据驱动的协议提供了物理解释。结合适当的增强采样算法，该技术可用于配体解离路径的初步探索以及路径特异热力学与动力学性质的计算。