基于 tauRAMD 模拟的 T4 溶菌酶突变体配体解离机制与动力学

蛋白质-配体驻留时间 tau 影响生物网络中的分子功能，并已被认为是药物疗效的重要决定因素。为预测 tau，计算方法必须克服 tau 通常超出常规分子动力学（MD）模拟可访问时间尺度的问题。在此，我们将 tau-随机加速分子动力学（tauRAMD）方法应用于一组具有工程化结合腔的 T4 溶菌酶突变体与其动力学表征复合物的体系。tauRAMD 给出的相对配体解离速率与实验良好吻合，从而允许对配体逸出路径和 tau 的决定因素进行全面表征。尽管观察到配体通过多条逸出路径解离，我们发现经由主导路径的逸出决定了 tau 的值。我们还发现，沿逸出路径存在的亚稳态会减缓蛋白质-配体解离。这些物理见解可用于药物候选物动力学性质的理性优化。