驯服炼金结合自由能预测中的多重结合构象：β-环糊精主客体 SAMPL9 盲测挑战
化学物理
2023-02-28 v2
摘要
我们将炼金转移方法（ATM）与定制固定偏电荷力场应用于 SAMPL9 bCD 主客体结合自由能预测挑战，该挑战包含五种吩噻嗪客体与两种环糊精主体形成的复合物组合。多重化学形态、竞争性结合构象以及计算建模难题，对获得这些体系的可靠计算预测构成重大障碍。吩噻嗪客体在溶液中以由氮翻转相关的对映体消旋混合物存在，并以多种结合构象结合主体，每种均需单独的自由能分析。由于客体尺寸较大及主体的构象重组，阻碍了直接的绝对结合自由能路径，故针对每种化学物种在各结合构象下，通过一系列绝对与相对结合炼金步骤获得结合自由能。研究发现，为应对受构象陷阱影响的某些数值估计收敛性差的问题，需采用元动力学加速的构象采样。尽管存在这些挑战，我们的盲测预测定量复现了 β-环糊精主体的实验亲和力，仅甲基化衍生物有一例为异常值。该工作说明了即便看似简单的体系，在硅基药物设计中获取可靠自由能数据的挑战，并介绍了一些可用于应对这些挑战的技术。
引用
@article{arxiv.2302.08620,
title = {Taming Multiple Binding Poses in Alchemical Binding Free Energy Prediction: the $\beta$-cyclodextrin Host-Guest SAMPL9 Blinded Challenge},
author = {Sheenam Khuttan and Solmaz Azimi and Joe Z. Wu and Sebastian Dick and Chuanjie Wu and Huafeng Xu and Emilio Gallicchio},
journal= {arXiv preprint arXiv:2302.08620},
year = {2023}
}