在绝对结合自由能模拟中估计质子化与电子极化作用
生物物理
2021-03-17 v1
摘要
准确预测结合自由能对简化药物开发和蛋白质设计过程至关重要。随着 GPU 加速的出现，绝对炼金术方法——模拟配体静电与范德华相互作用对蛋白质的移除——已可常规使用，并提供了一种物理上严格的方法，能够充分考虑柔性与溶剂相互作用。然而，标准显式溶剂模拟无法模拟配体从水转移到蛋白质内部时的质子化或电子极化变化，导致对带电分子结合亲和力的预测不准确。在此，我们进行了总计约 540 s 的广泛模拟，以基准化建模条件对绝对炼金术模拟预测精度的影响。评估了尿激酶型纤溶酶原激活剂（UPA，一种在转移瘤中频繁过表达的蛋白质）对一组具有扩展柔性、高度带电特性和可滴定性质的十种抑制剂的结合。我们证明炼金术模拟可经调整采用 MBAR/PBSA 方法，在纳入电子极化后提高精度，突出了极化在结合亲和力炼金术模拟中的重要性。对不同质子化状态下结合能预测的对比表明，恰当的静电设置对带电系统的结合亲和力预测也至关重要，促使我们提出一种替代结合模式：结合位点处配体酚质子化且 Hid-46 质子化，这是一个可供未来实验验证的可检验假设。
引用
@article{arxiv.2103.08731,
title = {Estimating the Roles of Protonation and Electronic Polarization in Absolute Binding Affinity Simulations},
author = {Edward King and Ruxi Qi and Han Li and Ray Luo and Erick Aitchison},
journal= {arXiv preprint arXiv:2103.08731},
year = {2021}
}