通过元建模改进配体-蛋白质结合亲和力预测

通过计算方法对候选药物配体针对目标蛋白进行准确筛选是药物开发工作的核心关切。此类虚拟筛选部分依赖于预测配体与蛋白质间结合亲和力的方法。已开发许多用于结合亲和力预测的计算模型，但在不同靶标上结果各异。鉴于集成或元建模方法在减少模型特有偏差方面展现出巨大潜力，我们开发了一个框架以整合已发表的基于力场的经验对接与基于序列的深度学习模型。在构建该框架时，我们评估了众多个体基模型、训练数据库及若干元建模方法的组合。我们表明许多元模型显著改善了相对于基模型的亲和力预测。我们的最佳元模型取得了与仅基于 3D 结构的顶尖深度学习工具相当的性能，同时通过显式纳入物理化学属性或分子描述符等特征实现了改进的数据库可扩展性与灵活性。我们进一步通过大规模亲和力预测基准及一项虚拟筛选应用基准展示了模型改进的泛化能力。总体而言，我们证明了可将多样化建模方法集成在一起以获得结合亲和力预测的有意义提升。