结合炼金变换与物理路径精确计算绝对结合自由能
生物大分子
2018-08-29 v1
摘要
我们提出了一种结合炼金变换与物理路径以准确高效地计算受体-配体复合物绝对结合自由能的新方法。目前，双解耦方法（DDM）和平均力势方法（PMF）被广泛用于计算生物分子的绝对结合自由能。DDM依赖于将配体从其环境中以炼金方式解耦，对于大配体和带电配体而言，由于所涉及的解耦自由能数值很大，在计算上颇具挑战。另一方面，PMF方法使用物理路径将配体从结合位点取出，从而避免了配体的炼金解耦。然而，PMF方法有其自身的缺陷，因为它依赖于一条不受受体原子空间位阻阻碍的配体结合/解离路径。因此，在存在深埋配体官能团的情况下，PMF计算的收敛可能非常缓慢，导致计算得到的结合自由能出现较大误差。在此，我们开发了一种称为AlchemPMF的新方法，通过结合炼金变换与物理路径来克服PMF方法的主要缺陷。我们已在带电配体与HIV-1整合酶上别构位点的结合上测试了新方法。在每个伞形采样窗口进行20 ns模拟后，新方法得到的绝对结合自由能与实验结果相差在约1 kcal/mol以内，而标准PMF方法和DDM计算产生的误差分别约为5 kcal/mol和大于2 kcal/mol。此外，与现有方法所得结果相比，新方法计算的结合自由能具有更小的统计误差。
引用
@article{arxiv.1808.09104,
title = {Combining Alchemical Transformation with Physical Pathway to Accurately Compute Absolute Binding Free Energy},
author = {Nanjie Deng and Lauren Wickstrom and Emilio Gallicchio},
journal= {arXiv preprint arXiv:1808.09104},
year = {2018}
}
备注
16 pages, 7 figures