一种计算两种环境中相似分子相对自由能的新方法

计算相对自由能是一个备受关注的课题，具有包括溶剂化自由能和结合自由能在内的多种应用，这些在计算药物发现中被广泛使用。然而，准确性、简易实现性、鲁棒性和效率方面的挑战仍然存在，阻碍了计算的自动化并限制了其在计算药物发现中的应用。在此，我们提出了一种精确且完整的解耦分析，其中被比较系统的配分函数分解为公共子系统和不同子系统的配分函数。该解耦分析适用于具有耦合自由度的亚分子以及任意势函数，从而能够在变换中移除更少的项。随后，我们在配分函数解耦的背景下从数学上证明，两个被比较的系统可以分别进行模拟，消除了设计复合系统的需求。我们在针对一般力场的相对自由能分子动力学 (MD) 计算中展示了解耦分析和独立变换，结果与实验一致。我们提出了一种统一的软核技术，以确保数值积分函数的单调性。最后，我们表明当系统具有崎岖的能量景观时，可以在不引入额外采样维度的情况下实现平衡。本文提出的概念对自由能计算的准确性、效率、简易性和鲁棒性具有深远意义。