一项致死性剂量探索试验的回顾性分析

肿瘤学中I期临床试验被普遍描述为“主要关注安全性”，这一说法因其近乎普遍采用的剂量递增实践而受到质疑，这些实践本质上是不安全的。与剂量滴定不同，队列式剂量递增将患者视为可交换的，这一假设在药代动力学与药效学(PKPD)中广为人知的个体间异质性面前是站不住脚的。我先前已借助一种预防性连贯原则提出此论点，该原则将Cheung(2005)著名的连贯性概念与患者中心化与现代精准给药的要求相联系。然而，此处我通过分析双特异性T细胞衔接器AFM11的一项发生致死性毒性的试验，从机制细节上探讨这些问题。为此，我针对单一有序毒性开发了一个贝叶斯剂量-反应模型。通过构建该模型的先验以符合AFM11试验的设计与实施，我证明了该设计与任何合理的安全性预期均不兼容。事实上，该模型轻易给出毒副反应概率的前瞻性估计，表明本试验中的死亡事件本可被预见为很可能发生。