基于全原子蒙特卡洛模拟的笼蛋折叠热力学与动力学

我们提出了一种新颖的蛋白质折叠蒙特卡洛仿真方法，其中将所有重原子表示为相互作用的硬球。该模型包含折叠相关的所有自由度——所有侧链和主链扭转——并采用Go势。本研究聚焦于46个残基的α-β结构蛋白笼蛋及其两个结构组成部分：螺旋和螺旋辫。对于广泛的温度范围，我们记录了这三种结构从随机卷曲到与晶体结构坐标相差不足1 Å dRMS的折叠事件。我们从仿真中获得的螺旋-卷曲转变的热力学与动力学机制，与当前可获得的实验和分子动力学数据表现出良好的一致性。基于对其较小结构组成部分的折叠所获得的洞见，提出了笼蛋的可能折叠机制。我们观察到折叠通过一种合作的、类似于一阶过程的过程发生，且存在许多通往本构态的折叠路径。其中一种特定的事件序列构成了一条“快速折叠”路径，避免了动力学陷阱。在极低温度下，观察到由于侧链错误堆积导致的动力学陷阱。这些结果表明，即使采用全原子表征，折叠到本构态也可以在桌面计算机上在合理的时间内完成，前提是能量 sufficiently 稳定本构态。