基于联合建模无进展生存与总生存终点的多状态模型的肿瘤临床试验设计规划

在规划肿瘤临床试验时,通常的方法是假设时间-事件终点的比例风险甚至指数分布。通常,除了金标准终点总生存(OS)外,无进展生存(PFS)被视为第二个验证性终点。我们使用生存多状态模型来联合建模这两个终点,并发现指数分布和比例风险通常不会同时对两个终点成立。该多状态模型提供了一种随机过程方法来建模此类终点的依赖性,既不需要潜失效时间,也不需要如copula那样的显式依赖建模。我们使用多状态模型框架来模拟具有OS和PFS终点的临床试验,并展示如何使用该方法回答设计规划问题。特别地,至少一个终点的非比例风险及其依赖性被自然建模以改善规划。我们考虑一项关于非小细胞肺癌的肿瘤试验作为启发示例,从中推导出相关的试验设计问题。然后我们说明临床试验设计如何基于多状态模型的模拟。关键应用包括共同主要终点和成组序贯设计。针对这些应用的模拟表明,标准简化方法很可能导至效力不足或效力过度的临床试验。我们的方法非常通用,可扩展到更复杂的试验设计、更多终点和其他治疗领域。CRAN上提供了R包。