基于闭合检验程序耗尽I型错误水平的事件驱动组序贯设计：用于无进展生存期和总生存期

在肿瘤学临床试验中，总生存期（OS）是金标准终点，但长期随访和治疗转换可能延迟或稀释可检测效应。无进展生存期（PFS）通常提供更早的证据，因此常与OS一起作为多重主要终点使用。由于在某些场景下试验成功可定义为两个假设中任一被拒绝，因此可能需要对多重检验进行校正。因为PFS和OS通常高度相关，其检验统计量通常是相关的。忽略这种依赖性（例如通过简单的Bonferroni校正）并非最优。我们开发了一种用于PFS和OS多重主要终点的组序贯检验程序，通过利用其依赖性完全耗尽族系错误率（FWER）。具体而言，我们刻画了跨终点和多事件驱动分析截断点的log-rank统计量的联合渐近分布。此外，我们证明可以一致地估计协方差结构。将这些结果嵌入闭合检验程序中，我们可以重新计算检验统计量的临界值，以最优方式消耗可用的I型错误水平。一个对当前文献的重要扩展是，我们允许中间分析和最终分析均为事件驱动驱动的。基于疾病-死亡多状态模型的模拟经验性地确认了中等至大样本量下的FWER控制。与简单的Bonferroni校正相比，所提出的方法恢复了OS约三分之二的功效损失，增加了析取功效和合取功效，并实现了有意义的早期停止。在规划中，这些收益转化为达到目标功效所需减少约5%的OS事件数。我们还讨论了此类设计的实际实施问题和所引入方法的可能扩展。