复杂疾病遗传关联研究中 SNP 与基因表达数据的联合分析

遗传关联研究一直是评估常见单核苷酸多态性 (SNP) 与复杂疾病之间关联的流行方法。然而，在这些关联研究中，通常忽略了参与从 SNP 到疾病机制的其他基因组数据，例如基因表达。在本文中，我们建议利用基因表达信息，通过联合建模 SNP、基因表达和疾病之间的关系，更有力地检验 SNP 与疾病之间的关联。我们提出了一个方差分量检验，用于检验 SNP 和基因表达对疾病风险的总效应。我们将该检验置于因果中介分析框架内，其中基因表达作为潜在的中介变量。对于 eQTL SNP，使用基因表达信息可以增强检验 SNP 集合总效应的效力，该总效应是 SNP 通过基因表达介导的直接和间接效应的组合，作用于疾病风险。我们表明，零假设下的检验统计量服从 $\chi^2$ 分布的混合分布，可以通过解析方法或使用基于重采样的扰动方法进行经验评估。我们为三种由仅 SNP、SNP 和基因表达、或包括它们相互作用决定的疾病模型分别构建了检验。由于实践中真实的疾病模型未知，我们进一步提出了一种综合检验以适应不同的潜在疾病模型。我们利用模拟研究评估了所提出方法的有限样本性能，结果表明我们提出的检验表现良好，且当疾病模型已知且正确指定时，综合检验几乎可以达到最优效力。我们将我们的方法应用于重新分析 ORMDL3 基因的 SNP 集合及其表达对哮喘风险的整体效应。