基于全基因组关联研究汇总统计的遗传相关性估计

全基因组关联研究（GWAS）已广泛用于检验单核苷酸多态性（SNPs）与复杂性状之间的关联，其中样本量 n 和 SNP 数量 p 均可非常大。近年来，跨性状多基因风险评分（PRS）方法基于 GWAS 汇总统计（如 SNP 效应大小）评估复杂性状的遗传相关性变得极为流行。然而，经验证据表明一种常见的偏差现象：即便高度显著的跨性状 PRS 也只能解释极少量的遗传方差（R^2 常 <1%）。本文旨在开发一种新颖且有力的方法以解决跨性状 PRS 的偏差现象。我们从理论上证明，当复杂性状高度多基因/全基因（polygenic/omnigenic）时，估计的遗传相关性渐近偏倚于零。当使用全部 p 个 SNP 构建 PRS 时，我们证明 PRS 估计量的渐近偏差与未知的因果 SNP 数量 m 无关。我们提出了一种一致的 PRS 估计量以纠正此类渐近偏差。我们还开发了一种仅基于两组 GWAS 汇总统计的遗传相关性新估计量。此外，我们研究了通过 GWAS p 值进行 SNP 筛选是否能改进估计，并展示了 GWAS 间样本重叠的影响。我们的结果有助于揭开并应对跨性状 PRS 令人困惑的“缺失遗传重叠”现象，以解析近缘可遗传性状的遗传相似性。我们利用数值实验和 UK Biobank 数据说明了偏差校正 PRS 估计量的有限样本表现，其中我们评估了脑白质束与神经精神障碍之间的遗传相关性。