一种用于全基因组关联研究中检测基因 - 基因相互作用的快速算法

随着高通量基因分型技术的出现，全基因组关联研究（GWAS）的遗传数据日益丰富，这需要开发高效且有效的统计方法。尽管已有许多方法被开发并用于识别与复杂性状或疾病相关的单核苷酸多态性（SNP），但很少有方法能够检测不同 SNP 之间的基因 - 基因相互作用。基因相互作用（也称为上位性）已被认为在表型性状的遗传变异中起着关键作用。然而，由于 GWAS 中存在极大量的 SNP-SNP 组合，模型维度可能迅速变得过大，以至于现有的变量选择方法都无法处理这一问题。本文提出了一种统计框架，用于刻画 GWAS 研究中的主要遗传效应和上位性相互作用。具体而言，我们首先提出了一种两阶段确定性独立筛选（TS-SIS）程序，生成候选 SNP 和相互作用的集合，作为解释和预测复杂性状表型的预测变量。我们还提出了一种比率调整阈值估计（RATE）方法，以确定由独立筛选所选出的缩减模型的规模。随后应用正则化回归方法（如 LASSO 或 SCAD）进一步识别重要的遗传效应。模拟研究表明，TS-SIS 程序计算效率高，且在筛选潜在 SNP 及基因 - 基因相互作用方面具有出色的有限样本表现。我们将所提出的框架应用于分析来自 Framingham 心脏研究的超高维 GWAS 数据集，针对体重指数变异筛选出 23 个活跃 SNP 和 24 个活跃的上位性相互作用。这表明我们的程序有能力解析遗传控制的复杂性。