外在与内在核小体定位信号

在真核生物基因组中，核小体的功能是通过简单的物理遮蔽以及为众多共价表观遗传标记提供底物，来压缩 DNA 并调节对其的访问。虽然体外核小体位置仅由序列决定，但在体内，与其他 DNA 结合因子的竞争以及染色质重塑酶的作用也扮演着需要量化的角色。我们开发了一个关于 DNA 弯曲能量序列依赖性的生物物理模型，并针对一组体外核小体形成自由能和核小体晶体结构进行了验证；我们还成功地从头设计了强和弱的组蛋白结合序列。对于来自酿酒酵母（S.cerevisiae）的体内数据，最强的定位信号来自与其他因子的竞争。仅基于序列，我们的模型预测功能性转录因子结合位点倾向于被核小体覆盖，但在体内由于功能性位点聚集在单个核小体足迹内，使得转录因子能够协同结合，从而使其暴露出来。类似地，裸 DNA 在 TATA 区域微弱的核小体结合增强，在包含 TATA 结合蛋白后变成了强烈的耗竭，这与实验结果在定量上一致。通过包含竞争因子，特定基因座处的预测也得到了极大改善。我们这一基于物理的模型区分了基因组序列影响核小体位置的多种方式，从而为几个重要的实验发现提供了替代解释。