非特异性相互作用在淀粉样蛋白成核中的关键作用

蛋白质寡聚体被认为是一系列淀粉样蛋白相关疾病中的毒性因子。然而，寡聚体究竟是淀粉样纤维形成过程中的必要步骤，还是仅仅是一种危险的副产物，这一问题尚未解决。类似地，淀粉样蛋白成核过程究竟是一个经典的一步成核过程，还是涉及预成核团簇的两步过程，也仍未得到解答。我们利用粗粒度计算机模拟，研究了肽链间的非特异性吸引作用对淀粉样纤维化 underlying 的主要成核过程的影响。我们发现，对于彼此不吸引的肽链，经典的一步成核机制是可能的，但仅发生在非生理性的高肽浓度下。在模拟生理相关条件的低肽浓度下，肽链间的吸引相互作用对于纤维的形成至关重要。此时，成核必然通过涉及原纤维寡聚体的两步机制发生。我们表明，寡聚体不仅有助于肽链相互靠近，还创造了一种环境，促进单体转化为纤维特有的富含$\beta$-折叠的构象。成核通常不通过最普遍的寡聚体进行，而是通过仅在罕见涨落中观察到的某种寡聚体尺寸进行，这或许解释了为何此类聚集体在实验中难以捕捉。最后，我们发现淀粉样纤维的成核无法用经典成核理论来描述：在两步机制中，临界核尺寸随浓度和肽链间相互作用的增加而增大，这与经典成核理论的预测直接相悖。