人类数量性状GWAS发现的群体遗传学解释

人类中的GWAS正在揭示生物医学和人体测量性状的遗传结构，即导致性状可遗传变异的变异位点频率和效应大小。为解释这些发现，我们需要理解遗传结构如何被基本群体遗传学过程——特别是突变、自然选择和遗传漂变——所塑造。由于许多数量性状经受稳定选择，且影响一个性状的遗传变异常影响许多其他性状，我们模拟了在多维度性状空间中稳定选择下产生的焦点性状的遗传结构。我们求解了该模型的稳态表型分布和等位基因动态，并推导了遗传结构汇总统计的稳健闭式解。我们的结果为缺失遗传力及其在性状间差异提供了简单解释。他们还预测，GWAS识别位点贡献的方差分布可由一个依赖于单一参数的简单函数形式很好地近似：即影响该性状的强选择位点对遗传方差的预期贡献。我们针对身高和BMI的GWAS结果检验了这一预测，发现其与数据吻合良好，使我们能对这两个性状的多效性程度和突变靶标大小进行推断。我们的发现有助于解释为何身高的GWAS比同等规模的BMI的GWAS解释了更多的可遗传方差，并预测随研究样本量增加的解释遗传力增量。考虑到进行这些GWAS的欧洲人群的人口历史，我们进一步发现，它们识别的大部分关联可能涉及在走出非洲瓶颈期产生于选择系数约$s=10^{-3}$位点的突变。