在肿瘤学 I 期剂量寻找设计中使用联合模型：频率主义方法的考量

肿瘤学研究的剂量寻找试验传统上旨在评估药物开发早期的安全性。随着分子靶向疗法和免疫肿瘤学化合物的兴起，生物标志物驱动的方法获得了显著的重要性。在本文中，我们提出了一种新颖的方法，该方法结合预测性生物标志物的多个值，通过在 I 期剂量寻找肿瘤学试验中联合模型的因子分解来辅助评估二元毒性结果。所提出的联合模型框架利用额外的重复生物标志物值作为潜在毒性的早期预测标志物，并在各种剂量-毒性关系场景下，与仅使用二元毒性数据的基于似然的持续重新评估方法（CRM）进行了比较。我们的发现突出了在小样本量的早期剂量寻找研究中基于似然的方法的一个关键局限性：在 I 期剂量递增设置中先前被忽视的估计挑战。我们探索了解决这些挑战的潜在补救措施，并强调了基于似然方法的适当使用。仿真结果表明，所提出的联合模型框架通过整合生物标志物信息，可以缓解基于似然的持续重新评估方法（CRM）中的估计问题，并提高正确选择的比例。然而，我们强调，早期剂量寻找研究中固有的数据限制仍然是一个重大挑战，在频率主义框架内无法完全克服。