面向生物库 specimen 限制的生物标志物增量价值顺序性检验方法：对模型误指定的鲁棒性

在癌症生物标志物开发中，关键目标是评估新的生物标志物是否在与既定生物标志物联合使用时，能够提高相对于仅使用既定生物标志物的早期癌症检测能力。增量价值通常通过在ROC曲线的特定点上的变化进行量化，例如在固定特异性下灵感度的增加，这在早期癌症检测中尤其相关。我们的研究灵感来自Early Detection Research Network(EDRN)生物库研究，旨在在约束生物样本有限的情况下，使用来自中心生物库的样本跨实验室验证多个癌症生物标志物。为解决这一挑战，我们提出了一个两阶段分组顺序假设检验框架，用于评估增量效应，允许因样本稀缺而提前停止以进行无效性或有效性检验。我们在Logistic工作模型下推导了渐近结果，即使在模型误指定的情况下也仍然有效，确保了鲁棒性和广泛适用性。我们进一步集成了轮换组成设计，以便在实验室之间验证多个候选生物标志物。通过大量模拟，我们演示了有效的第一类错误控制和样本的高效利用。最后，我们将该方法应用于来自多中心EDRN胰腺癌参考集合研究的数据，展示了该方法如何识别出当与CA19-9联合使用时能够提供增量性能的有前景的候选生物标志物，同时能够高效评估大量此类候选标志物。