TCF7L2-DNA 复合物的结构柔性及其与 2 型糖尿病 SNP rs7903146 的关系
生物大分子
2025-11-19 v1
摘要
TCF7L2 基因中的单核苷酸多态性（SNP）rs7903146 已被确定为 2 型糖尿病（T2D）最强的常见遗传风险因素之一。该 SNP 位于非编码区域，表明其作用机制为调控机制，意味着该 SNP 不会改变蛋白自身的结构，而是影响 TCF7L2 蛋白与 DNA 结合以控制其他基因的能力。然而，这种结合高度依赖于 DNA 的形状和柔性。本研究旨在揭示该 SNP 核糖到腺嘌呤替代所导致的 TCF7L2-DNA 复合物的原子水平效应。我们首先利用 AlphaFold 生成 TCF7L2 蛋白和两个 15 碱基对 DNA 双链结构的高置信度结构：一个包含参考 C 等位基因的，一个包含变异 T 等位基因的。然后将这些结构作为 Neurosnap 的 Boltz2 深度学习模型的输入，用于生成 TCF7L2 HMG-box 结合每个 DNA 变体的两个完整蛋白-DNA 复合物。使用 iMODS 服务器进行常规模式分析（NMA）来预测和比较两个复合物的大尺度柔性及其差异。通过 PDBsum 解剖蛋白-DNA 界面，定位原子接触、槽位和相互作用图。总体而言，我们的结果表明，T 等位基因变体显示出更高的全局刚性，具有更高的特征值和较少的柔性，这表明该 SNP 破坏了 TCF7L2-DNA 结合所需的机制和生物力学平衡，从而影响下游基因调控。
引用
@article{arxiv.2511.13916,
title = {Structural Flexibility of the TCF7L2-DNA Complex with the Type 2 Diabetes SNP rs7903146},
author = {Karthik Venuturimilli and Yang Ha},
journal= {arXiv preprint arXiv:2511.13916},
year = {2025}
}
备注
10 pages, 6 figures. Accepted to the 2025 IEEE International Conference on E-Health and Bioengineering (EHB); conference proceedings to be indexed/published by Springer Nature