水在蛋白质聚集和淀粉样蛋白多态性中的作用

多种神经退行性疾病与淀粉样蛋白斑块的形成有关。我们对这一过程的不完全理解凸显了解码蛋白质聚集原理的必要性。大多数实验和模拟研究主要从蛋白质的角度进行解释：溶剂的作用相对被忽视了。在本述评中，我们提供了一个关于与水相互作用如何影响A$\beta$单体折叠景观、A$\beta_{16-22}$寡聚体形成以及Sup35肽中原丝形成的视角。模拟表明，形成与纤维中结构相似的易聚集结构（N$^*$）需要克服高去溶剂化势垒。极性Sup35肽片段中原丝形成的机制表明，水显著减缓了自组装过程。以水链形式被困在孔隙中的水的释放，形成了具有干燥界面的原丝。类似地，溶剂化单体添加到预形成纤维的主要驱动力之一是释放水的熵增益。我们最后假设，蛋白质结晶的两步模型也必须适用于从N$^*$开始的高阶淀粉样蛋白结构的形成。具有不同水含量的多种N$^*$结构导致了许多不同的含水多态性结构。在以疏水序列为主的序列中，水加速纤维形成。相反，在亲水序列中，水稳定的亚稳态中间体显著减缓了纤维生长速率。