分子动力学模拟揭示PolyQ长度相关的Huntingtin Exon-1构象变化：环境共溶剂调控聚集易感态的意义
计算工程、金融与科学
2026-03-04 v1 生物大分子
摘要
饱和脯氨酸肽（polyQ）展开是亨廷顿病（HD）的病因，其由HTT基因中的CAG重复展开导致。虽然已确立polyQ长度相关的聚集现象，但原子级构象动力学尚不明确。本文对HTT exon-1构建体进行全原子分子动力学模拟，包含临床相关长度的polyQ tracts（Q21，野生型；Q40，成人发作阈值；Q70，幼儿发作）及聚脯肽（polyP）区域。采用显式SPC/E水模型和OPLS-AA力场，进行四链复制模拟，持续100纳秒。我们量化了半径均匀性（Rg）、可及表面积（SASA）、均方根偏差（RMSD）及蛋白质内氢键数等指标，作为构象扩张和聚集倾向的代理参数。polyQ展开导致Rg和SASA逐渐增加，表明更扩展、更暴露的构象。我们进一步测试了有机共溶剂（甲醇、己烷、三氯乙烯；0.5至1.0 M），发现其对构象图谱具有溶剂依赖性。三氯乙烯显著诱导Q21和Q40的扩张，而甲醇在Q21中产生轻微压缩。本文是首个系统性考察HTT exon-1构象动力学中共溶剂作用的MD研究。尽管采样有限暂禁 definitive 机制性结论，但观察到的趋势表明，疏水性共溶剂可偏向HTT exon-1向更扩展的构象，这激发了对基因-环境调控在HD中的计算研究。
引用
@article{arxiv.2603.02572,
title = {Molecular Dynamics Simulations Reveal PolyQ-Length-Dependent Conformational Changes in Huntingtin Exon-1: Implications for Environmental Co-Solvent Modulation of Aggregation-Prone States},
author = {Jai Geddes-Nelson and Xiaochen Liu and Ken-Tye Yong},
journal= {arXiv preprint arXiv:2603.02572},
year = {2026}
}