通过耗散修正靶向分子动力学研究稀有蛋白质构象转变

为采样稀有事件，耗散修正靶向分子动力学（dcTMD）沿一维反应坐标 $s$ 施加恒速约束，将原子系统从初始态驱动至目标态。采用 Jarzynski 恒等式的累积量近似，由过程的平均外功和耗散功计算自由能 $\Delta G (s)$。通过在第二步中由耗散功计算摩擦系数 $\Gamma (s)$，可通过传播 Langevin 方程研究过程的平衡动力学。尽管迄今为止 dcTMD 主要应用于研究蛋白质-配体复合物的解离，本文探讨其对蛋白质内稀有构象转变及动力学预测的适用性。由于这通常需要引入多个集体变量 $\{x_j\}= \vec{x}$，本文概述了从沿坐标 $s$ 的 dcTMD 模拟计算相关自由能 $\Delta G (\vec{x})$ 和摩擦 $\matrix{\Gamma}(\vec{x})$ 的理论框架。以丙氨酸二肽的 $\alpha$-$\beta$ 转变以及 T4 溶菌酶的开放-关闭转变为代表性示例，研究了 dcTMD 预测蛋白质构象转变及相关动力学的优点与不足。