Boltzmann 对齐的逆折叠模型：用于预测蛋白质-蛋白质相互作用突变效应的预测器

预测结合自由能 ($\Delta \Delta G$) 的变化对于理解和调控蛋白质-蛋白质相互作用至关重要，这些相互作用在药物设计中至关重要。由于 $\Delta \Delta G$ 实验数据的稀缺，现有方法侧重于预训练，忽视了对齐的重要性。本文提出了 Boltzmann 对齐技术，将来自预训练逆折叠模型的知识迁移到 $\Delta \Delta G$ 预测中。我们首先分析了 $\Delta \Delta G$ 的热力学定义，引入 Boltzmann 分布以将能量与蛋白质构象分布关联。然而，蛋白质构象分布难以直接估计；因此，我们采用贝叶斯定理规避直接估计，改而利用蛋白质逆折叠模型提供的对数似然用于 $\Delta \Delta G$ 估计。与以往的逆折叠方法相比，我们的方法在 $\Delta \Delta G$ 热力学循环中显式考虑了蛋白质复合物的未结合态，引入了物理归纳偏置，实现了有监督和无监督两种最新性能。实验结果表明，在 SKEMPI v2 数据集上，我们的方法在无监督情况下的 Spearman 系数为 0.3201，有监督情况下的 Spearman 系数为 0.5134，显著优于此前报告的 SOTA 值 0.2632 和 0.4324。此外，我们展示了该方法在结合能预测、蛋白质-蛋白质对接和抗体优化任务中的有效性。