基于功能缺失突变与代谢组学的因果网络基因组分析及多效性评估
基因组学
2019-04-30 v1 应用统计
统计方法学
摘要
背景：许多全基因组关联研究已检测到与性状相关的基因组区域，然而理解关联的功能性成因通常仍不明确。利用系统方法和关注中间分子表型可能有助于生物学理解。结果：来自社区动脉粥样硬化风险研究(Atherosclerosis Risk in Communities study)的非裔美国人和欧裔美国人两个群体的外显子测序数据，使我们能够研究注释的功能缺失(loss-of-function, LoF)突变对122种血清代谢物的影响。为评估这些发现，我们分别为每个群体构建了代谢组学因果网络并使用了结构方程模型。随后我们用一组独立样本验证了我们的发现。通过基于遗传变异孟德尔随机化概念的方法，我们表明部分受影响的代谢物是疾病因果通路中的风险预测因子。例如，基因KIAA1755中的LoF突变被确定会升高二十碳五烯酸水平(p-value=5E-14)，这是一种临床确定会升高原发性高血压的必需脂肪酸。我们表明该基因位于甘油三酯的通路中，而甘油三酯和原发性高血压都是代谢性疾病和心脏病发作的风险因素。我们还确定携带功能缺失突变的基因CLDN17对来自氨基酸和脂质通路的代谢物具有多效性作用。结论：利用系统生物学方法分析代谢组学和遗传数据，我们整合了若干生物学过程，从而得出可能将遗传变异与复杂疾病功能性联系起来的发现。
引用
@article{arxiv.1904.12652,
title = {Genome analysis and pleiotropy assessment using causal networks with loss of function mutation and metabolomics},
author = {Azam Yazdani and Akram Yazdani and Sarah H. Elsea and Daniel J. Schaid and Michael R. Kosorok and Gita Dangol and Ahmad Samiei},
journal= {arXiv preprint arXiv:1904.12652},
year = {2019}
}