利用疾病多基因模型对全基因组关联研究中的变异和通路进行综合分析

许多常见疾病具有高度多基因性，受大量对疾病易感性影响微小的遗传因素调节。这些微小效应在遗传关联研究中难以可靠定位。为解决这一问题，研究人员开发了在相关基因集（如生物通路）上聚合信息的方法，以识别富集了与疾病相关遗传变异的基因集。然而，这些方法未能回答一个关键问题：哪些基因和遗传变异与疾病风险相关？我们开发了一种基于稀疏多元回归的方法，该方法能同时识别富集通路并对通路内的变异进行优先排序，从而定位与疾病易感性相关的额外变异。我们方法的一个核心特征是对富集强度的估计，这为优先排序富集通路中的变异提供了一种连贯的方式。我们在包含约 4700 名研究对象且基因分型了约 440,000 个遗传变异的克罗恩病全基因组关联研究中展示了该方法的优势。我们获得了支持 IL-12、IL-23 和其他细胞因子信号通路富集的强有力证据。此外，对这些富集通路中的变异进行优先排序，为额外的疾病关联变异提供了支持，所有这些变异均已在其他克罗恩病病例对照研究中独立报道。