RNA 四环的计算机折叠：关键力场缺陷的识别

生物分子（尤其是 RNA）的计算机辅助折叠是计算结构生物学中最具挑战性的难题之一。RNA 四环是基本的 RNA 基序，在 RNA 折叠以及 RNA-RNA 和 RNA-蛋白质相互作用中发挥关键作用。尽管最先进的分子动力学 (MD) 力场能够正确地将这些四环的天然态描述为微秒时间尺度上稳定的自由能盆地，但增强采样技术揭示天然态并非全局自由能最小值，这表明力场中仍存在尚未被识别的显著失衡。在此，我们在不同的力场和模拟设置下测试了折叠 RNA 四环的能力。我们采用了三种不同的增强采样技术，即温度副本交换分子动力学 (T-REMD)、溶质调温副本交换 (REST2) 和良退火元动力学 (WT-MetaD)。我们的目标是区分由采样受限引起的问题与由力场不准确性引起的问题。我们发现，在各种模拟条件下，没有任何当代力场能够正确描述 5'-GAGA-3' 四环的折叠。因此，我们旨在确定力场中哪些项导致了这种对四环折叠的不良描述。我们表明，至少有两种不同的失衡导致了这种行为，即碱基 - 磷酸和/或糖 - 磷酸相互作用的过度稳定化，以及碱基配对中氢键相互作用稳定性的低估。第一种伪影稳定了未折叠系综，而第二种则 destabilizes 了折叠态。前者问题可以通过 Case 等人建议的重新参数化磷酸氧的范德华参数来部分缓解，而为克服后者效应，我们建议采用局部势能以更好地捕捉氢键相互作用。