NF023 的计算与实验表征：一种抑制 cIAP2/TRAF2 组装的候选抗癌化合物
生物大分子
2021-03-22 v1
摘要
蛋白质-蛋白质相互作用是许多重要生理过程的基础，目前是药物发现中前景广阔但困难的靶点。在此背景下，凋亡抑制蛋白（IAPs）介导的相互作用对癌细胞存活至关重要；cIAP2 的 BIR1 结构域与 TRAF2 的相互作用被证明导致 cIAPs 招募至 TNF 受体，促进 NF-\kappa B 存活通路的激活。本工作中，我们采用计算-实验相结合的方法，鉴定出一个类药分子 NF023，能够破坏 cIAP2 与 TRAF2 的相互作用。我们在体外证明了其干扰 cIAP2-BIR1/TRAF2 复合物组装的能力，并通过 248 次并行的无偏分子动力学模拟（每次 300 ns，总计近 75 {\mu}s 的全原子采样）对该化合物的作用模式进行了详尽表征，借助聚类和集成对接识别出其通过多种结合模式作用于 cIAP2 的 BIR1 结构域。因此，NF023 是一种有前景的蛋白质-蛋白质相互作用破坏剂，可作为开发癌症中 NF-\kappa B 介导的细胞存活调节剂的起点。本研究代表了一种示范流程，展示了利用大规模分子动力学方法刻画泛特异性相互作用物。
引用
@article{arxiv.2103.10915,
title = {Computational and Experimental Characterization of NF023, A Candidate Anticancer Compound Inhibiting cIAP2/TRAF2 Assembly},
author = {Federica Cossu and Luca Sorrentino and Elisa Fagnani and Mattia Zaffaroni and Mario Milani and Toni Giorgino and Eloise Mastrangelo},
journal= {arXiv preprint arXiv:2103.10915},
year = {2021}
}