NLRP3 单体功能动力学：从别构结合的效应到药物设计启示
生物大分子
2023-09-08 v1
摘要
蛋白 NLRP3 及其复合物与一系列炎症性疾病相关，其中包括神经退行性、自身免疫和代谢疾病。靶向 NLRP3 炎症小体是缓解病理性神经炎症症状的一种有前景的策略。当炎症小体被激活时，NLRP3 发生构象变化，触发促炎细胞因子 IL-1β 和 IL-18 的产生，以及通过细胞焦亡导致的细胞死亡。NLRP3 核苷酸结合和寡聚化（NACHT）结构域通过结合和水解 ATP 在此功能中发挥关键作用，并且与涉及 PYD 结构域的构象转变一起，主要负责复合体组装过程。别构配体已被证明能够诱导 NLRP3 抑制。在此，我们考察 NLRP3 别构抑制的起源。通过使用分子动力学（MD）模拟和先进分析方法，我们从分子水平揭示了别构结合如何影响蛋白结构与动力学、蛋白所占据构象系综的重塑，并对 NLRP3 如何为组装及最终功能进行预组织产生关键反响。这些数据被用于开发一个机器学习模型，仅基于其内部动力学分析将蛋白定义为活性或非活性。我们提出该模型作为一种筛选别构配体的新工具。
引用
@article{arxiv.2309.03589,
title = {NLRP3 monomer Functional Dynamics: from the Effects of Allosteric Binding to Implications for Drug Design},
author = {Emanuele Casali and Stefano A. Serapian and Eleonora Gianquinto and Matteo Castelli and Massimo Bertinaria and Francesca Spyrakis and Giorgio Colombo},
journal= {arXiv preprint arXiv:2309.03589},
year = {2023}
}