通过优化倾向路径预测蛋白质别构信号通路与功能残基
生物大分子
2022-07-18 v1
摘要
别构通常指通过分子结合于与正构位点不同（通常为远端）的位点来调节蛋白质活性的机制。别构调控在自然界中无处不在，且其在药物设计与筛选中的潜力使别构研究极具价值。然而，挑战依然存在，因为鲜有计算方法能有效预测别构位点、识别参与别构的信号通路，或辅助设计靶向此类位点的合适分子。近来，键到键倾向分析已通过对能量加权原子级蛋白质图应用网络分析，仅利用正构位点及其配体的知识，成功识别了庞大且多样蛋白质组的别构位点。为解决信号通路的识别问题，我们在此提出一种计算并评分连接正构位点与已识别别构位点的优化倾向路径的方法，并识别对这些路径有关键贡献的残基。我们以三种充分研究的别构蛋白展示该方法：h-Ras、caspase-1 和 3-磷酸肌醇依赖性激酶-1（PDK1）。正构与别构位点中的关键残基被识别并与实验结果一致，沿通路的关键信号残基亦被揭示，从而提供药物设计的替代靶点。通过使用所计算的路径评分，我们还能够区分不同别构调节剂的活性。
引用
@article{arxiv.2207.07202,
title = {Prediction of protein allosteric signalling pathways and functional residues through paths of optimised propensity},
author = {Nan Wu and Sophia N. Yaliraki and Mauricio Barahona},
journal= {arXiv preprint arXiv:2207.07202},
year = {2022}
}