利用马尔可夫瞬态分析和多尺度社区检测揭示 caspase-1 中的变构通路

远距离位点的变构调节对许多细胞过程至关重要。特别是，蛋白质中的变构位点是扩大新药范围和选择性的主要靶点，因此需要能够识别导致变构效应的分子内信号通路的方法。在此，我们使用一种利用马尔可夫瞬态提取此类通路的原子级图论方法，并以重要的变构蛋白 caspase-1 为例展示我们的结果。首先，我们使用马尔可夫稳定性社区检测对 caspase-1 的结构进行多尺度分析，结果表明，与非活性构象相比，活性构象具有较弱、较少分区的大尺度结构，从而导致更大的蛋白质内相干性和信号传播。我们还进行了全面的计算定点诱变，并确定只有少数残基对这种结构相干性至关重要。其次，我们明确表征了源自活性位点的随机游走的瞬态，并预测了该蛋白中已知变构位点的位置，量化了单个键对活性位点与变构位点之间通信通路的贡献。我们发现几个键已被实验证明在功能上至关重要，但我们也预测了一些尚未被识别但可能有助于该通路的键。我们的方法提供了一种计算成本低廉的方法，用于使用全原子描述识别蛋白质中的变构位点和通信通路。