别构材料中上位性的直接耦合分析

在别构蛋白中，配体的结合会改变远端活性位点的功能。此类别构通路可作为药物设计的靶点，从而引发了从序列比对数据推断这些通路的浓厚兴趣。目前，不同方法得出相互冲突的结果，特别是在介导别构的远端氨基酸之间存在长程进化耦合这一问题上。本文通过研究上位性及其在如下模型中的推断来解决这一难题：在该模型中，别构材料在硅中进行进化以执行机械任务。我们在模型中发现了四类上位性（协同、符号、拮抗、饱和），它们可呈短程或长程，并具有简单的力学解释。我们进行了直接耦合分析(DCA)，发现 DCA 能较好预测点突变代价，但却是一个相当差的生成模型。引人注目的是，它可以预测短程上位性，但无法捕捉长程上位性，这与经验发现一致。我们提出，当功能需要子部分协同工作时，此类失败是普遍性的。我们用一个简单模型阐释了这一观点，该模型表明其他方法可能更适于捕捉长程效应。