药物诱导的整合素 αIIbβ3 激活导致微小的局部结构变化
生物物理
2020-12-22 v1
摘要
整合素是参与止血、伤口愈合、免疫与癌症的跨膜蛋白。响应细胞内信号与配体结合，整合素采取不同构象：弯曲（静息）形；中间伸展形；以及配体占据的活性形。经历此类构象动态的整合素之一是异二聚体血小板受体 αIIbβ3。尽管 αIIbβ3 在激活过程中整体结构的剧烈重排可能与蛋白质二级结构变化相关，但迄今尚未在膜环境中加以研究。此处我们考察 Mn2+ 与药物诱导的 αIIbβ3 激活及其对该蛋白重组入脂质体后结构的影响。通过耗散型石英晶体微天平与激活实验，我们显示 Mn2+ 诱导构象特异性抗体 PAC-1 的结合，该抗体仅识别伸展的活性整合素。然而圆二色光谱揭示，Mn2+ 处理不诱导 αIIbβ3 的主要二级结构变化。类似地，我们发现临床相关药物（如奎宁）处理导致 αIIbβ3 激活而蛋白质二级结构无显著变化。分子动力学模拟研究揭示整合素若干胞外结构域 β-折叠概率的微小局部变化。我们的实验装置代表一种在膜环境中研究跨膜蛋白尤其是整合素的新方法，并为在临床相关条件下测试药物与整合素结合开辟了新途径。
引用
@article{arxiv.2012.10527,
title = {Drug-induced activation of integrin alpha IIb beta 3 leads to minor localized structural changes},
author = {Una Janke and Martin Kulke and Ina Buchholz and Norman Geist and Walter Langel and Mihaela Delcea},
journal= {arXiv preprint arXiv:2012.10527},
year = {2020}
}