迈向理解降糖药二甲双胍的结构、动力学与生物活性

小分子常表现出极其多样的生物学活性，二甲双胍便是其中之一。它被广泛用作二型糖尿病的降糖药物。此外，盐酸二甲双胍显示出抗肿瘤活性，并提高罹患某些类型癌症（即结肠直肠、乳腺、胰腺和前列腺癌）患者的存活率。然而，关于二甲双胍结构与动力学的理论研究尚未被充分探索。本工作中，我们借助实验、量子化学计算和原子级分子动力学模拟，研究了盐酸二甲双胍三种单质子化形式的特征结构与动力学特征。我们通过将模拟结果与实验结果比较来验证力场。尽管如此，我们发现非平面互变异构体最为稳定。二甲双胍与周围水分子形成强氢键，其溶剂化动力学呈现出独特特征。由于扩展的正电荷分布，二甲双胍具备作为多个靶标永久阳离子伴侣的特征。我们利用紫外光谱、圆二色性、荧光测定和元动力学模拟研究其与DNA的相互作用和结合能力。我们发现一种非插入式的相互作用模式。二甲双胍在数十纳秒内易于形成小沟/大沟结合态，优先于AT富集结构域。当其结合至DNA小沟时，观察到结合自由能显著下降。