Cdk2/Cyclin A结合的p27通过动态预取实现细胞周期调控中的信号整合
亚细胞过程
2019-06-19 v1 生物大分子
定量方法
摘要
p27（p27）是一种固有无序蛋白（IDP），在结合细胞周期蛋白依赖性激酶（Cdk）/细胞周期蛋白复合物（如Cdk2/细胞周期蛋白A）时发生折叠，抑制其催化活性并导致细胞周期停滞。然而，当稳定结合Cdk2/细胞周期蛋白A的p27在一个或两个结构遮蔽的酪氨酸残基[酪氨酸88（Y88）和74（Y74）]以及一个远端苏氨酸残基[苏氨酸187（T187）]上发生磷酸化时，细胞分裂仍会进行。这些事件触发p27的泛素化与降解，完全激活Cdk2/细胞周期蛋白A以驱动细胞分裂。利用包含结构、生化、生物物理和单分子荧光方法的综合手段，我们表明Cdk2/细胞周期蛋白A结合的p27会采样低丰度构象，从而动态预取该信号级联的顺序步骤。“动态预取”提供了对非受体酪氨酸激酶BCR-ABL和Src的访问，它们依次磷酸化Y88和Y74，并促进远端T187上的组装内磷酸化（p27的）。酪氨酸磷酸化还变构性地解除p27对底物结合到Cdk2/细胞周期蛋白A的抑制，我们将此现象称为“跨复合物变构”。即使紧密结合于Cdk2/细胞周期蛋白A，内在柔性也使p27能够整合与处理信号输入，并产生包括改变的Cdk2活性、p27稳定性以及最终细胞周期进程等输出。多组分组装体内的内在动力学可能是调控性IDP的信号传导的普遍机制，其可在人类疾病中被颠覆，如某些癌症中过度活跃的BCR-ABL和Src所例证的那样。
引用
@article{arxiv.1812.07009,
title = {Dynamic anticipation by Cdk2/Cyclin A-bound p27 mediates signal integration in cell cycle regulation},
author = {Maksym Tsytlonok and Hugo Sanabria and Yuefeng Wang and Suren Felekyan and Katherina Hemmen and Aaron Phillips and Mi-Kyung Yun and Brett Waddell and Cheon-Gil Park and Sivaraja Vaithiyalingam and Luigi Iconaru and Stephen W. White and Peter Tompa and Claus A. M. Seidel and Richard Kriwacki},
journal= {arXiv preprint arXiv:1812.07009},
year = {2019}
}
备注
35 pages, 5 figures, supporting information 37 pages