从头算计算方法结合动力学模拟揭示 CDK 抑制的新结构特征
生物物理
2008-07-08 v1 计算物理
定量方法
摘要
由于对竞争 ATP 结合的小分子活性和选择性的结构基础理解不足，人类基因组编码的约 500 种蛋白激酶的特异性抑制剂的理性开发受到阻碍。我们将经典动力学模拟与一种新颖的、对涉及数千原子的分子相互作用具有线性可扩展性的从头算计算方法相结合，研究了五种不同抑制剂与细胞周期蛋白依赖性激酶 CDK2 的结合。我们在此报告，极化和动态氢键效应（此前晶体学尚未检测到）影响了它们的活性和选择性。这些效应源于 ATP 结合口袋中水分子的特异性溶剂化模式，或 CDK/抑制剂相互作用动力学过程中氢键的间歇性形成，并解释了某些抑制剂（如 3-(3H-imidazol-4-ylmethylene)-5-methoxy-1,3-dihydro-indol-2-one (SU9516)）出乎意料的高效力。观察到 CDK2 ATP 结合口袋中的 Lys89 残基与三种最有效的抑制剂形成临时氢键。该残基在 CDK4 中被 Thr89 取代，其较短的侧链无法形成类似的键，从而解释了抑制剂对 CDK2 的相对选择性。我们的结果提供了一种普遍适用的生物分子结构分析方法，并揭示了蛋白激酶与其抑制剂之间相互作用中迄今未被认识的特征。
引用
@article{arxiv.0807.0742,
title = {Novel structural features of CDK inhibition revealed by an ab initio computational method combined with dynamic simulations},
author = {Lucy Heady and Marivi Fernandez-Serra and Ricardo L. Mancera and Sian Joyce and Ashok R. Venkitaraman and Emilio Artacho and Chris-Kriton Skylaris and Lucio Colombi Ciacchi and Mike C. Payne},
journal= {arXiv preprint arXiv:0807.0742},
year = {2008}
}