增强子 - 绝缘子配对的普遍机制揭示了长距离三维基因调控中的异质动力学

细胞利用改变基因表达的时空信号级联来调控命运和复杂的身体蓝图。增强子是短 DNA 序列（50-150 个碱基对），通过与启动子结合吸引调节蛋白以增强远端基因的转录，从而帮助协调这些级联。在人类中，数十万个增强子分散在整个基因组中，这对防止非预期的基因激活提出了严峻的协调挑战。为缓解这一问题，基因组包含额外的 DNA 元件——绝缘子，它们阻断增强子 - 启动子的相互作用。然而，绝缘如何运作仍是一个未解之谜，尤其是当增强子 - 绝缘子对可能相隔数百万个碱基对时。基于 Hi-C 实验的最新实证数据，本文提出了一种新机制，挑战了依赖于特定绝缘子 - 绝缘子相互作用的常见范式。相反，本文引入了一种随机成环模型，其中增强子微弱地结合到周围的染色质上。在将模型校准至实验数据后，我们利用模拟研究了存在阻断绝缘子时增强子与启动子之间命中时间的广泛分布。在某些情况下，平均命中时间与最概然命中时间之间存在巨大差异，使得难以分配典型的时间尺度，暗示了高度离焦的调控时间。我们还将计算模型映射为一个重置问题，从而推导出若干解析结果。除了提供关于增强子 - 绝缘子相互作用的新见解外，我们的论文还推进了对基因调控网络以及基因组折叠与基因激活之间因果联系的理解。