靶向 p53 与 Mdm2/MdmX 相互作用用于癌症治疗的结构效应与竞争机制

约一半人类癌症显示 TP53 基因正常以及 Mdm2 和/或 MdmX 的异常过表达。这一事实推动了一种前景良好的癌症治疗策略，即靶向 p53 与 Mdm2/MdmX 之间的相互作用。为开发破坏 p53-Mdm2/MdmX 相互作用的抑制剂，我们利用随机分子动力学模拟从原子水平系统研究了 p53 以及抑制剂与 Mdm2 和 MdmX 的结构和相互作用特征。我们发现 Mdm2 和 MdmX 结构中的某些特定 $\alpha$ 螺旋在其与抑制剂的结合中起关键作用，并且由 p53 的 Trp23 残基与其在 Mdm2/MdmX 中的对应残基形成的氢键决定了 Mdm2-p53 相互作用破坏以及 p53 从 Mdm2-p53 复合物中替换的体内动态竞争过程。我们希望本文报道的结果为设计功能性抑制剂和实现癌症基因治疗提供基础信息。