利用网络建模方法理解乳腺癌中拷贝数改变的功能影响
分子网络
2016-01-21 v1
摘要
拷贝数改变（CNAs）被认为解释了乳腺癌肿瘤间观察到的基因表达变异的 85%。顺式关联基因的表达受到发生于这些基因近端位点的 CNAs 的影响，而反式关联基因的表达受到发生于远端位点的 CNAs 的影响。尽管这些由 CNA 驱动的、负责乳腺肿瘤发生的基因大多为顺式关联，反式关联基因被认为进一步助长癌症发展并影响患者的疾病结局。在此我们提出一种基于网络的方法，整合拷贝数与表达谱以识别乳腺癌发病机理中假定的顺式和反式关联基因。我们通过利用这些基因对从 METABRIC 联盟获得的大队列乳腺癌肿瘤进行分型来验证它们，并证明这些基因准确重建了乳腺癌的十种亚型。我们观察到个体乳腺癌亚型由不同的顺式和反式关联基因集驱动。在顺式关联基因中，我们恢复了若干已知的乳腺癌驱动基因（如 CCND1、ERRB2、MDM2 和 ZNF703）以及一些新的假定驱动基因（如 BRF2 和 SF3B3）。在乳腺癌细胞系面板中进行的 siRNA 介导的 BRF2 敲低显示，在 HER2+ 细胞系中细胞增殖特异性显著降低，从而表明 BRF2 可能是一个环境依赖性癌基因，并在这些细胞系中潜在可靶向。在反式关联基因中，我们识别出免疫反应模块（CD2、CD19、CD38 和 CD79B）、有丝分裂/细胞周期激酶（如 AURKB、MELK、PLK1 和 TTK）以及 DNA 损伤应答基因（如 RFC4 和 FEN1）。
引用
@article{arxiv.1601.05117,
title = {Understanding the functional impact of copy number alterations in breast cancer using a network modeling approach},
author = {Sriganesh Srihari and Murugan Kalimutho and Samir Lal and Jitin Singla and Dhaval Patel and Peter T. Simpson and Kum Kum Khanna and Mark A. Ragan},
journal= {arXiv preprint arXiv:1601.05117},
year = {2016}
}
备注
23 pages, 2 tables, 7 figures