论拓扑驱动生物网络比对当前的失败——与光明的未来

蛋白质的功能由其相互作用伙伴定义。因此，两物种蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）网络的拓扑驱动网络比对应揭示相似相互作用模式，并可用于鉴定功能相似蛋白质。然而，五十余种 PPI 网络比对算法中，鲜有证明网络拓扑与功能相似性间存在显著联系，且无一仅用网络拓扑恢复直系同源物。我们发现导致此失败的主要因素是：（i）当前 PPI 网络边密度过低，难以期望拓扑网络比对成功；（ii）当边密度足够高时，某些拓扑相似性度量易揭示功能相似蛋白质，而另一些则不能；（iii）多数网络比对算法未能优化其自身的拓扑目标函数，妨碍其有效利用拓扑。我们证明 SANA——模拟退火网络比对器（Simulated Annealing Network Aligner）——在优化自身目标函数上显著优于现有比对器，甚至在已知最优解时达到近最优解。我们首次展示仅基于拓扑的全局网络比对能将功能相似蛋白质比对上，某些情况下 p 值低于 1e-300。我们预测随着边密度增至良好比对成为可能之值，拓扑网络比对前景光明。我们证明当在足够高边密度下存在足够多公共拓扑时——例如近期 Integrated Interaction Database 部分合成网络中——拓扑网络比对可轻易恢复多数直系同源物，为基于拓扑驱动网络比对的高通量功能预测铺平道路。