细胞毒性 CD8+ T 细胞应答的设计原理

细胞毒性 T 淋巴细胞清除受感染或恶性细胞，保护周围组织。尽管实验和系统免疫学研究已编目了参与免疫应答的众多分子和细胞参与者，但控制 T 细胞应答速度和强度如何从细胞决策中涌现的设计原理仍不明确。在此，我们将 T 细胞应答重塑为一个反馈控制程序，其中激活、增殖、分化和死亡的速率通过抗原、促炎和抗炎信号进行调控。通过探索一类广泛的反馈控制器设计作为潜在的免疫程序，我们展示了 T 细胞应答的速度和强度如何从优化信号反馈以抵御多种感染环境中涌现。我们揭示了一个内在的权衡：以免疫病理为代价清除感染。我们展示了这种权衡如何通过 T 细胞对不同免疫信号的分层敏感性编码到 T 细胞应答的逻辑中。值得注意的是，我们发现平衡急性感染与自身免疫危害的设计所产生的免疫应答，与实验观察到的小鼠 T 细胞效应扩增模式一致。将我们的模型扩展到针对癌症肿瘤的基于免疫的 T 细胞疗法，我们确定了有效治疗所需的肿瘤抗原亲和力（“质量”）与输注 T 细胞丰度（“数量”）之间的权衡。最后，我们展示了如何通过对 T 细胞进行靶向基因扰动来提高治疗效果。我们的发现为细胞毒性 T 细胞应答提供了一个统一的控制逻辑，并指出了可被工程化以实现更稳健 T 细胞疗法的特定调控程序。